由于生物藥品加熱會(huì)導(dǎo)致變性，故預(yù)先灌裝有生物藥品的注射器產(chǎn)品應(yīng)采用非最終滅菌無菌藥品生產(chǎn)車間設(shè)計(jì)，采用無菌灌裝形式?？紤]到目前我國藥政官方注冊(cè)的預(yù)灌封注射器包材標(biāo)準(zhǔn)，通常選用免洗免滅的針管及活塞，針管為蜂巢盒式無菌包裝。這樣車間內(nèi)部布局設(shè)計(jì)就不用再考慮預(yù)灌裝注射器針管活塞的清洗、滅菌設(shè)備。
該類車間使用的主要工藝設(shè)備有：灌封機(jī)、配制罐及除菌過濾器、VHP氣化過氧化氫雙扉滅菌柜、工器具雙扉滅菌柜、潔凈服雙扉滅菌柜、原輔料稱量罩。同理，如果原輔料在倉庫集中稱量后再進(jìn)入車間內(nèi)部的，車間內(nèi)不用再設(shè)置原輔料稱量罩。
灌封注射器無菌灌裝機(jī)宜采用機(jī)械手自動(dòng)撕膜、揭蓋，打開最后一層無菌包裝，自動(dòng)將裝有空針筒的巢板從巢盒內(nèi)取出，自動(dòng)放人中心板進(jìn)行灌裝、加塞，然后自動(dòng)將巢板再放入巢盒內(nèi)。實(shí)現(xiàn)撕、灌、塞三合一完全自動(dòng)化，最大限度地減少由于人為操作干預(yù)而造成的對(duì)關(guān)鍵區(qū)的微粒和微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。如果采用隔離器進(jìn)行無菌灌裝，則灌裝間按規(guī)范要求可以降低潔凈度，僅設(shè)計(jì)成D級(jí)。如果采用有常規(guī)的無菌灌裝，則灌裝間潔凈度設(shè)計(jì)成B+A級(jí)，灌封機(jī)位于B級(jí)背景保護(hù)下的A級(jí)區(qū)，灌封機(jī)A級(jí)區(qū)可以采用較簡單的層流或較復(fù)雜的屏障系統(tǒng)形式。為了最大限度地減少A級(jí)區(qū)的污染風(fēng)險(xiǎn)，通常在無菌灌裝機(jī)直接上瓶處采用穿墻式設(shè)計(jì)，將脫包上瓶間設(shè)計(jì)成與灌裝間一墻之隔，脫包上瓶間采用C+A級(jí)潔凈度，在預(yù)灌封灌裝機(jī)上瓶處采用A級(jí)送風(fēng)保護(hù)，并與灌裝間內(nèi)的灌裝機(jī)層流通過MH洞口相連，并且灌裝間始終維持對(duì)脫包上瓶間的正壓，不低于10 Pa。
通常，預(yù)灌封注射器無菌針管采用的是三層無菌包裝，最外層在進(jìn)入脫包上瓶間潔凈區(qū)前經(jīng)過外清間脫去，第2層包裝通常采用非接觸物料轉(zhuǎn)移方式脫包。即在上瓶處A級(jí)層流保護(hù)下，操作工通過有機(jī)玻璃罩上的手套進(jìn)行操作或機(jī)器自動(dòng)操作，在A級(jí)層流環(huán)境中，剪開第2層包裝袋，讓其一側(cè)開口，對(duì)準(zhǔn)灌裝間內(nèi)的灌封機(jī)上瓶處的MH洞口，從包裝袋另一未開口端將裝有針管的內(nèi)部蜂巢盒擠入灌裝間內(nèi)。
由于我國目前藥品生產(chǎn)車間內(nèi)的電子記錄、電子簽名的應(yīng)用還不太廣泛，故車間員工在B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行操作還需要進(jìn)行手工紙筆記錄。進(jìn)入B級(jí)區(qū)的記錄紙筆，嚴(yán)格意義上應(yīng)首選濕熱滅菌，如果記錄紙筆不耐高溫，則退而求其次，選擇VHP滅菌柜。另外，對(duì)于免洗免滅的預(yù)灌封膠塞傳遞人無菌區(qū)，也宜以處于最內(nèi)層包裝的形式通過VHP滅菌柜滅菌后進(jìn)入B級(jí)區(qū)，在灌裝機(jī)膠塞斗附近的緩沖艙內(nèi)，通過有機(jī)玻璃罩上的手套打開最內(nèi)層包裝后進(jìn)行投加膠塞操作。
考慮到經(jīng)過除菌過濾的藥液暴露區(qū)、無菌的瓶、膠塞、工器具的暴露區(qū)均為進(jìn)行無菌操作的關(guān)鍵區(qū)，在VHP雙扉滅菌柜和工器具雙扉滅菌柜設(shè)計(jì)布局時(shí)，將VHP雙扉滅菌柜和工器具雙扉滅菌柜出口層流與灌裝機(jī)層流無縫對(duì)接，連接起來設(shè)計(jì)，并取消滅菌后室、B級(jí)走廊設(shè)計(jì)。這種設(shè)計(jì)模式，不僅減少了B級(jí)區(qū)面積，減少了人員在B級(jí)區(qū)多次開關(guān)門造成的手部污染，而且減少了滅菌后膠塞、工器具進(jìn)入灌裝機(jī)的距離，最大限度地減少了物品、物料轉(zhuǎn)移進(jìn)入A級(jí)區(qū)時(shí)造成的污染。
另外，考慮到由于采用免洗免滅的瓶子，不用設(shè)計(jì)D級(jí)洗瓶間，在整個(gè)潔凈區(qū)布局時(shí)，可以采用設(shè)計(jì)一條C級(jí)潔凈走廊來貫通C級(jí)潔凈區(qū)。無菌關(guān)鍵區(qū)設(shè)計(jì)采用國際標(biāo)準(zhǔn)ISO14644-4推薦的多層保護(hù)污染控制模型，將B+A級(jí)關(guān)鍵區(qū)的進(jìn)出口通道，經(jīng)過C級(jí)區(qū)合圍保護(hù)，最大限度地減少關(guān)鍵區(qū)的污染風(fēng)險(xiǎn)。
為了減少人員進(jìn)入B級(jí)區(qū)穿無菌工作服時(shí)受到退出人員的污染，按照GMP要求，將進(jìn)入B級(jí)區(qū)的人員更衣通道與退出B級(jí)區(qū)的人員退更通道分開設(shè)置?？紤]到盡量縮短無菌服的傳遞路線，將衣物雙扉滅菌柜出口正對(duì)著三更間，洗衣、整衣、衣物滅菌放在一個(gè)大房間設(shè)計(jì)。
非最終滅菌預(yù)灌封注射器藥品生產(chǎn)車間通常采用設(shè)置環(huán)形普通區(qū)走廊來打通人流通道、參觀檢查通道、消防逃生通道。為了便于參觀檢查，灌裝間靠外走廊布局。本工藝布局為選用不帶隔離器的灌裝機(jī)，將灌裝間潔凈度設(shè)計(jì)成B+A級(jí)。但是考慮灌裝間為B+A級(jí)關(guān)鍵區(qū)，故在灌裝間靠近外圍走廊處，采用玻璃回風(fēng)夾墻保護(hù)，并宜在此處對(duì)灌裝間的B級(jí)背景環(huán)境進(jìn)行在線懸浮粒子、浮游菌監(jiān)測(cè)。在灌封機(jī)A級(jí)層流關(guān)鍵區(qū)內(nèi)，宜在撕膜工位、灌裝工位、加塞工位進(jìn)行在線懸浮粒子、浮游菌環(huán)境監(jiān)測(cè)，如果兩個(gè)工位之間距離較短，也可在兩個(gè)工位之間只設(shè)置1個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)。
在灌裝間出產(chǎn)品時(shí)，通過設(shè)置嚴(yán)格意義的C級(jí)緩沖間，使得從B級(jí)區(qū)出來的產(chǎn)品先進(jìn)入C級(jí)區(qū)，再進(jìn)入位于普通區(qū)的燈檢、外包間，盡量減少產(chǎn)品從灌裝間退出時(shí)對(duì)B級(jí)區(qū)的環(huán)境污染。
為了減少配制后料液輸送到灌裝機(jī)的距離，將配制間靠近灌裝間設(shè)計(jì)，配制罐與灌裝機(jī)距離盡量縮短。另外，對(duì)于終端除菌過濾器的安裝位置是放在灌裝機(jī)A級(jí)層流下，還是可以放在B級(jí)灌裝間或C級(jí)
另外，對(duì)于工器具滅菌柜的選擇上，傳統(tǒng)的做法是既選用純蒸汽內(nèi)腔濕熱滅菌柜除菌，又選用百級(jí)層流干熱滅菌柜除去內(nèi)毒素。雖然，除菌過濾和濕熱滅菌不能用來除內(nèi)毒素，但是設(shè)備表面的內(nèi)毒素也可以通過高溫干熱滅活去除或依據(jù)經(jīng)過有效驗(yàn)證的清潔規(guī)程采用熱注射用水多次清洗去除。
在潔凈空調(diào)分區(qū)設(shè)計(jì)上，為了最大限度地減少由于空調(diào)凈化系統(tǒng)造成的C級(jí)區(qū)對(duì)B級(jí)區(qū)空氣環(huán)境的不良影響，宜選擇2臺(tái)凈化空調(diào)，即將B級(jí)區(qū)潔凈室單獨(dú)設(shè)置1臺(tái)凈化空調(diào)，其余潔凈區(qū)另設(shè)1臺(tái)凈化空調(diào)。
在潔凈室相對(duì)室外的正壓設(shè)計(jì)上，一方面考慮成品是否有毒有害，如果有，應(yīng)設(shè)計(jì)成相對(duì)負(fù)壓防止外溢。如果為普通產(chǎn)品，則按照常規(guī)的壓差設(shè)計(jì)，潔凈度越高的區(qū)域正壓越大，但是也宜注意潔凈室的正壓設(shè)計(jì)也不能過大，潔凈室最大正壓不宜超過60~70Pa，否則不僅增大空調(diào)新風(fēng)比、浪費(fèi)能耗，?而且在潔凈室彩板縫隙打密封膠處，易造成脫膠、漏風(fēng)、嘯叫。另外，相鄰潔凈室的壓差設(shè)計(jì)宜考慮壓差的正常波動(dòng)，例如B級(jí)灌裝間對(duì)C級(jí)脫包上瓶間需持久維持大于10 Pa的正壓。通常潔凈室壓差自控系統(tǒng)會(huì)分別控制B級(jí)灌裝間對(duì)外界的正壓和C級(jí)脫包上瓶間對(duì)外界的正壓，此正壓會(huì)存在一些波動(dòng)，在壓差設(shè)計(jì)上應(yīng)考慮灌裝間正壓波動(dòng)到最低值與脫包上瓶間正壓波動(dòng)到最高值同時(shí)發(fā)生時(shí)，兩者的壓差仍然不能低于10 Pa。
另外，預(yù)灌封針簡經(jīng)過灌裝加塞后，一端是活塞密封，有別于傳統(tǒng)的西林瓶加塞后再軋蓋密封的模式，存在是否完全密閉，是否能直接離開潔凈區(qū)的問題。有的藥廠預(yù)充針車間布局設(shè)計(jì)時(shí)將加推桿等操作仍放在潔凈區(qū)，例如，預(yù)充針加活塞后仍擔(dān)心不是完全密封，將加推桿等房間設(shè)計(jì)成D級(jí)區(qū)潔凈室。筆者將預(yù)灌封注射器藥品與卡式瓶注射筆藥品進(jìn)行了類比，預(yù)灌封針管里藥液密封一-端是橡膠活塞，卡式瓶里的藥液密封-端也是橡膠活塞，卡式瓶治療用藥時(shí)，患者是在普通環(huán)境下將卡式瓶裝人注射筆內(nèi)，注射筆內(nèi)的推桿依靠彈簧力或人工拇指壓力進(jìn)行注射，故本人認(rèn)為預(yù)灌封注射器與卡式瓶可以一樣對(duì)待，當(dāng)合格的加塞完成后，均可視作已經(jīng)密封，可以離開潔凈區(qū)。
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