一、潔凈級別的標(biāo)準(zhǔn)
無菌藥品的生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可以分為4個級別：
A級：高風(fēng)險操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(罩)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36~0.54m/s (指導(dǎo)值)。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。
B級：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。
C級和D級：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。
二、潔凈級別的認(rèn)證
潔凈區(qū)級別認(rèn)證應(yīng)符合以下原則：
1.潔凈級別的認(rèn)證包括“靜態(tài)”和“動態(tài)”兩個標(biāo)準(zhǔn)。
2.認(rèn)證前預(yù)測試工作一般包括：空氣流量或流速測試、空氣壓力測試、圍護(hù)結(jié)構(gòu)泄露測試、過濾器泄露測試。
3.采樣點(diǎn)數(shù)目為該潔凈區(qū)或潔凈室的面積的平方根(四舍五入為整數(shù))。
4.各個采樣點(diǎn)的采樣量按照：每個采樣點(diǎn)小到采樣量=20/Cn?m×100 (其中Cn?m為相關(guān)等級規(guī)定的大被考慮之等級限值)。除此之外還應(yīng)滿足每個采樣點(diǎn)小到采樣量為2L，采.樣時間大于等于1min。
5.當(dāng)該區(qū)域只要求一個采樣點(diǎn)時，則該點(diǎn)應(yīng)進(jìn)行3次及以上采樣。
6.為確認(rèn)A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點(diǎn)得采樣量不得少于1m3。
7.在確認(rèn)級別時，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動力學(xué)的取樣頭。
8.動態(tài)測試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行，證明達(dá)到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在“差狀況”下進(jìn)行動態(tài)測試。
三、潔凈級別的監(jiān)測
潔凈級別的監(jiān)測是為了持續(xù)證明該潔凈級別的房間或區(qū)域沒有從正常的狀態(tài)偏離。潔凈區(qū)級別監(jiān)測應(yīng)符合以下原則：
1.監(jiān)測布點(diǎn)應(yīng)根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動態(tài)監(jiān)控。
2.日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時的空氣采樣量不同。
3.A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。
4.在B級潔凈區(qū)可采用與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)。可根據(jù)B級潔凈區(qū)對相鄰A級潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。
5.在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0μm的懸浮粒子時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。
6.生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15~20分鐘(指導(dǎo)值)自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。
7.應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)(需要時)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應(yīng)達(dá)到規(guī)定。
8.應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不佳影響。
9.懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。
10.選擇潔凈區(qū)零衛(wèi)生死角易清潔嵌入式專用攝像頭對潔凈區(qū)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程非現(xiàn)場監(jiān)管的管理模式成為必然選擇。
四、微生物的動態(tài)監(jiān)測
應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動態(tài)取樣應(yīng)避免對潔凈區(qū)造成不佳影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。
1.單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計數(shù)。
2.連續(xù)監(jiān)測的浮游菌采樣點(diǎn)應(yīng)靠近關(guān)鍵點(diǎn)或風(fēng)險較天的地方(在1英尺之內(nèi))，但不能直接在關(guān)鍵點(diǎn)上方。
3.對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。
五.小結(jié)
1.潔凈級別的認(rèn)證與監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)不同，采樣點(diǎn)不同、采樣量也不同。
2.監(jiān)測點(diǎn)基于風(fēng)險評估結(jié)果選點(diǎn)
3.關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(A/B 級區(qū))
4.支持區(qū)域進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(C/D 級區(qū))
5.微生物和懸浮顆粒都要求動態(tài)監(jiān)測
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