一、肺炎疫苗簡介
目前普遍應(yīng)用的預(yù)防肺炎球菌疾病的疫苗主要有兩類，肺炎多糖疫苗和肺炎多糖結(jié)合疫苗。
1)肺炎多糖疫苗
肺炎多糖疫苗即23價肺炎球菌多糖疫苗，包括23個不同血清型的肺炎球菌，90%的肺炎是由以上病原菌引起，因此23價肺炎球菌多糖疫苗是國內(nèi)外健康成人普遍使用的肺炎疫苗。但由于2歲以下嬰幼兒免疫功能發(fā)育尚不完善，該疫苗不適用于2歲以下的嬰幼兒。
2)肺炎多糖結(jié)合疫苗
肺炎多糖結(jié)合疫苗是采用蛋白結(jié)合技術(shù)，將疫苗中的每種多糖通過共價鍵的方式與白喉類毒素蛋白結(jié)合到一起形成的疫苗。由于莢膜多糖抗原和蛋白的結(jié)合改變了免疫反應(yīng)的性質(zhì)，能夠激活嬰幼兒的免疫反應(yīng)，因此可用于2歲以下的嬰幼兒的預(yù)防。
二、肺炎疫苗生產(chǎn)工藝流程
肺炎疫苗屬于細菌型疫苗，其生產(chǎn)工藝總體上分為原液生產(chǎn)階段和制劑生產(chǎn)階段，其中原液生產(chǎn)階段需經(jīng)過菌種復(fù)蘇、發(fā)酵、粗純、精純等工序，結(jié)合疫苗還需與白喉類毒素結(jié)合，得到的半成品再進行制劑生產(chǎn)；制劑生產(chǎn)階段則需將半成品稀釋配制至工藝所需濃度，除菌過濾后進行無菌灌裝，最終得到肺炎疫苗成品。
1)肺炎疫苗生產(chǎn)工藝簡述
根據(jù)產(chǎn)品的價型，將不同血清型的肺炎球菌分別開啟、復(fù)蘇，一定時間后接種于發(fā)酵罐中培養(yǎng)，培養(yǎng)至工藝所需濃度后收獲，并在發(fā)酵罐中殺菌滅活。收獲物通過高速離心去除菌體，得到上清液，上清液再經(jīng)沉淀、離心、超濾、層析、凍干等工序，去除其它雜質(zhì)，得到各型別的單型多糖。各型別的單型多糖再根據(jù)產(chǎn)品工藝要求，分別進行稱量、混合，需要結(jié)合蛋白的與白喉類毒索進行衍生、活化，制得肺炎疫苗半成品。整個過程菌種復(fù)蘇、純化、結(jié)合等工序需在C級環(huán)境下進行，發(fā)酵工序由于采用密閉化設(shè)備，其背景環(huán)境D級即可。
半成品需在制劑車間進行溶解、稀釋，并配制至生產(chǎn)工藝所需的濃度，除菌過濾后進行無菌灌裝。由于肺炎疫苗屬于不可最終滅菌產(chǎn)品，根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂》，其灌裝工序需在B+A級環(huán)境下進行。
2)肺炎疫苗生產(chǎn)工藝流程
原液生產(chǎn)：菌種復(fù)蘇→發(fā)酵培養(yǎng)→殺菌→離心→粗純→精純→(結(jié)合)→半成品檢定→去往制劑車間
制劑生產(chǎn)：半成品配制→無菌灌裝→燈檢→包裝→入庫
三、肺炎疫苗生產(chǎn)車間工藝布局要點
我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》對生物制品生產(chǎn)的要求日趨嚴格，為符合法規(guī)要求，同時滿足肺炎疫苗的生產(chǎn)工藝，肺炎疫苗生產(chǎn)車間的工藝設(shè)計需要在工藝分區(qū)、流向設(shè)計、功能銜接等方面給予充分考慮。
1)合理劃分有菌/無菌區(qū)
根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》的規(guī)定，生物制品的生產(chǎn)“有菌(毒)操作區(qū)應(yīng)當(dāng)有獨立的空氣凈化系統(tǒng)”，因此工藝布局時應(yīng)將肺炎疫苗生產(chǎn)的有菌區(qū)和無菌區(qū)分開，并設(shè)獨立的人、物流，有菌區(qū)人員退出需設(shè)退更，物料退出需經(jīng)高壓滅菌柜或VHP滅活。根據(jù)肺炎疫苗的生產(chǎn)工藝，以發(fā)酵后的殺菌工序為分界點，上游的菌種復(fù)蘇和發(fā)酵工序為有菌區(qū)，下游的粗純、精純、結(jié)合工序為無菌區(qū)，根據(jù)業(yè)主對風(fēng)險控制的要求，發(fā)酵后的粗純區(qū)也可提高級別，按有菌區(qū)設(shè)計。
2)有菌區(qū)“單向流”設(shè)計模式
工藝布局時，為了有效控制有菌區(qū)的風(fēng)險，可采用國際上先進的“單向流”設(shè)計模式，有菌區(qū)的人、物均呈單向流動，有限避免交叉污染。
3)以清洗配液區(qū)為中心進行布局
為了使物料轉(zhuǎn)運的路徑最短，在工藝布局時，往往將清洗配液區(qū)居于中心，各生產(chǎn)操作區(qū)圍繞其進行布置。這種設(shè)計模式既保證了洗刷滅菌后的器具運往發(fā)酵區(qū)、純化區(qū)等各生產(chǎn)操作區(qū)的路途最短，又節(jié)約了培養(yǎng)基、緩沖液等溶液的輸送管路，減少了管路殘留和清潔驗證的工作量，是肺炎疫苗生產(chǎn)車間設(shè)計中廣受業(yè)主青睞的布局模式。
四、肺炎疫苗生產(chǎn)關(guān)鍵工藝設(shè)備
1)發(fā)酵工序關(guān)鍵設(shè)備
發(fā)酵工序的關(guān)鍵工藝設(shè)備為密閉發(fā)酵系統(tǒng)，工作種子在發(fā)酵罐中擴增培養(yǎng)，并通過密閉管路實現(xiàn)補料、補氣等操作，所有進入發(fā)酵罐的物料可通過與發(fā)酵系統(tǒng)接口的無菌連接進入發(fā)酵罐，從而有效隔離內(nèi)外環(huán)境，既保證發(fā)酵罐內(nèi)產(chǎn)品不被污染，又避免生產(chǎn)所用細菌擴散至外部環(huán)境。
2)純化工序關(guān)鍵設(shè)備
純化工序的關(guān)鍵設(shè)備主要包括超濾和層析設(shè)備，超濾是一種膜分離技術(shù)，利用不同大小的分子在超濾膜上通過率的不同，實現(xiàn)中間品的濃縮，從而節(jié)約后續(xù)工序溶液的用量。層析則是利用各組分在層析柱中分配比例的不同實現(xiàn)雜質(zhì)的去除，從而使產(chǎn)品達到高質(zhì)量的標準。
3)制劑關(guān)鍵設(shè)備
根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》，肺炎疫苗的灌裝工序需在B+A級環(huán)境下進行，而且無菌分裝是生產(chǎn)的關(guān)鍵工序，存在較高風(fēng)險。為了有效保證環(huán)境安全，目前多采用帶RABS系統(tǒng)的分裝線設(shè)備來完成生產(chǎn)，該設(shè)備能有效降低人員對分裝過程的干擾，滿足B+A級的環(huán)境要求。
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