凍干粉針劑是環(huán)境及工藝控制條件要求很高的劑型。凍干的工藝需要驗(yàn)證，通過(guò)驗(yàn)證確定凍干的程序，以保證產(chǎn)品的成型、水分、其他物理化學(xué)指標(biāo)，以及產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性。除這些與具體產(chǎn)品品種相關(guān)的內(nèi)容以外，還有一些共性的內(nèi)容擇要如下。
1、廠房與設(shè)施驗(yàn)證
(1)凈化空調(diào)系統(tǒng)(HVAC系統(tǒng))
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：高效過(guò)濾器檢漏、壓差、換氣次數(shù)等。
(2)生產(chǎn)廠房
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：布局及氣流方向合理、溫濕度、潔凈度達(dá)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。
(3)充氮保護(hù)用氮?dú)?/span>(N2) 系統(tǒng).
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：純度符合工藝要求，微生物<1個(gè)/ m3。
(4)壓縮空氣系統(tǒng)
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：微生物<1個(gè)/m3。壓力、無(wú)油性(對(duì)與產(chǎn)品直接質(zhì)量相
關(guān)的壓縮空氣的要求)。
(5)純蒸汽系統(tǒng)
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：膠塞、無(wú)菌藥液接受罐的滅菌應(yīng)用純蒸汽，其他可用經(jīng)適當(dāng)過(guò)濾的工業(yè)蒸汽。純蒸汽的冷凝水應(yīng)達(dá)注射用水標(biāo)準(zhǔn)
2、生產(chǎn)設(shè)備及工藝驗(yàn)證
(1)純化水系統(tǒng)
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：供水能力達(dá)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，水質(zhì)達(dá)中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。
(2)注射用水系統(tǒng)
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：供水能力達(dá)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，水質(zhì)達(dá)中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)并須做澄明度檢查。
(3)洗瓶及滅菌設(shè)備
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：洗瓶效果是使最終淋洗水樣澄明度檢查/不溶性微粒及細(xì)菌內(nèi)毒素符合中國(guó)藥典要求(最終淋洗水樣應(yīng)在瓶?jī)?nèi)充分振搖，以使水樣具代表性) ；干熱滅菌應(yīng)不得檢出微生物，細(xì)菌內(nèi)毒素下降3個(gè)對(duì)數(shù)單位。
(4)洗塞機(jī)及洗塞程序
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：洗塞效果應(yīng)使澄明度檢查/不溶性微粒、菌檢、細(xì)菌內(nèi)毒素符合標(biāo)準(zhǔn)。
(5)配制罐系統(tǒng)
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：能力及功能上，如升降溫速度、攪拌、噴淋清潔效果及稱量準(zhǔn)確度符合要求。
(6)滅菌器
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：用于口罩、工作服、手套、過(guò)濾器、灌裝機(jī)部件等的滅菌器應(yīng)做滅菌程序是否達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證試驗(yàn)；膠塞如用工業(yè)蒸汽滅菌，須先裝入可滅菌的塑料袋，參照中國(guó)藥典滅菌法的要求。
(7)藥液除菌過(guò)濾器
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：除菌能力應(yīng)符合除菌過(guò)濾器的要求，如起泡點(diǎn)壓力不低于0.31MPa。
(8)灌裝機(jī)
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：速度、充氮性能、不同灌裝速度下裝量達(dá)到中國(guó)藥典要求、灌裝品密封的完好性(儀器監(jiān)測(cè)試驗(yàn)或微生物浸泡試驗(yàn))。
(9)凍干
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：產(chǎn)品物理化學(xué)指標(biāo)及穩(wěn)定性達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。
(10)壓蓋
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：完好性外觀檢查、手?jǐn)Q鍋蓋時(shí)，不得有松動(dòng)現(xiàn)象。
(11)清潔驗(yàn)證
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：凍干機(jī)如帶在線清潔設(shè)備的，可以最終淋洗水達(dá)中國(guó)藥典要求作為標(biāo)準(zhǔn)，一般可只測(cè)電導(dǎo)、熱原、微生物或pH、氯化物、按鹽。配制系統(tǒng)可測(cè)首批殘留物或總有機(jī)碳。通過(guò)驗(yàn)證應(yīng)確定已清潔設(shè)備存放時(shí)限，即再次使用時(shí)，關(guān)鍵表面微生物仍能達(dá)標(biāo)的最長(zhǎng)存放時(shí)間。
(12)在線滅菌
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：配制系統(tǒng)及凍干如帶在線滅菌設(shè)備的，可按中國(guó)藥典滅菌法要求驗(yàn)證。如凍干腔室只能靠消毒劑消毒的，應(yīng)通過(guò)驗(yàn)證確定偷音及消毒程序。驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn)可參照我國(guó)GMP對(duì)100級(jí)潔凈室（區(qū)）微生物的控制要求。
(14)貼簽機(jī)
驗(yàn)證要點(diǎn)說(shuō)明：條形碼識(shí)別、標(biāo)簽計(jì)數(shù)功能。
3、人員方面
對(duì)無(wú)菌操作人員進(jìn)行培訓(xùn)與考核。人員通過(guò)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)考核，3批培養(yǎng)基無(wú)菌灌封結(jié)果不達(dá)標(biāo)時(shí)，人員不得上崗。
4、計(jì)量設(shè)備及儀表校準(zhǔn)
凍干粉針劑生產(chǎn)中所用的計(jì)量設(shè)備及儀表，如天平、地磅、壓力表、溫度計(jì)、pH計(jì)等應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行校準(zhǔn)，并定期進(jìn)行再校驗(yàn)。
藥品生產(chǎn)驗(yàn)證是藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理中一個(gè)全方位的質(zhì)量活動(dòng)，也是GMP證中的重要組成部分，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法(2005年10月1日起實(shí)施)中明確規(guī)定跟蹤檢查時(shí)應(yīng)重點(diǎn)檢查包括再驗(yàn)證情況等九個(gè)方面。在非最終滅菌的無(wú)菌制劑的驗(yàn)證中，無(wú)菌灌裝的驗(yàn)證是必要的驗(yàn)證項(xiàng)目。
1驗(yàn)證實(shí)施前提
無(wú)菌灌裝過(guò)程的驗(yàn)證是其他各系統(tǒng)(包括計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)、藥液過(guò)濾系統(tǒng))驗(yàn)證工作完成，獲得驗(yàn)證合格證的基礎(chǔ)上，才能夠進(jìn)行。因此，在該驗(yàn)證實(shí)施之前必須確認(rèn)相關(guān)系統(tǒng)已處于驗(yàn)證合格狀態(tài)，尤其是清洗、消毒系統(tǒng)、環(huán)境保持系統(tǒng)及藥液過(guò)濾系統(tǒng)。
2從事驗(yàn)證的人員
2.1驗(yàn)證的實(shí)施、組織人員必須要經(jīng)過(guò)相應(yīng)知識(shí)的培訓(xùn)，實(shí)施人員應(yīng)經(jīng)過(guò)無(wú)菌更衣程序的驗(yàn)證。
2.2盡量減少操作環(huán)境中人員的數(shù)量(但不應(yīng)少于日常生產(chǎn)時(shí)的人員數(shù)量)及現(xiàn)場(chǎng)人員的活動(dòng)頻率、動(dòng)作幅度。
3驗(yàn)證過(guò)程中環(huán)境的監(jiān)測(cè)
符合潔凈級(jí)別(100級(jí))要求的環(huán)境是驗(yàn)證的前提。驗(yàn)證過(guò)程中環(huán)境的監(jiān)測(cè)則是提供充分證據(jù)來(lái)證明驗(yàn)證過(guò)程的實(shí)施環(huán)境是否符合要求，以利于出現(xiàn)不合格現(xiàn)
象時(shí)進(jìn)行原因分析。
4培養(yǎng)基的微生物生長(zhǎng)性能:
對(duì)于預(yù)使用的培養(yǎng)基，應(yīng)首先進(jìn)行微生物生長(zhǎng)性能確認(rèn)，以保證用于無(wú)菌灌
裝試驗(yàn)的培養(yǎng)基的有效性。
?5灌裝數(shù)量
無(wú)菌灌裝驗(yàn)證每批的灌裝數(shù)量最好與實(shí)際生產(chǎn)接近，以此模擬實(shí)際生產(chǎn)的人員活動(dòng)、設(shè)備運(yùn)行、時(shí)間跨度等情況，既不放大也不減小污染水平的實(shí)際情況，為實(shí)際生產(chǎn)活動(dòng)提供有效的指導(dǎo)。
6驗(yàn)證結(jié)果的判斷
目前，國(guó)際公認(rèn)的驗(yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)是無(wú)菌保證水平不得低于10-3。但對(duì)于這一標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)正確理解，只有在正確理解標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，才能對(duì)驗(yàn)證結(jié)果做出正確的判斷。無(wú)菌灌裝的驗(yàn)證是驗(yàn)證工作中難度較大的一項(xiàng)驗(yàn)證，是確定所生產(chǎn)產(chǎn)品的無(wú)菌性的可信度能夠達(dá)到可接受的標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)過(guò)程，在進(jìn)行該驗(yàn)證時(shí)，尤其應(yīng)從驗(yàn)證實(shí)施前提、從事驗(yàn)證人員、過(guò)程中環(huán)境的監(jiān)測(cè)、培養(yǎng)基的微生物生長(zhǎng)性能、灌裝數(shù)量、結(jié)果的判斷等方面加以注意，以確保驗(yàn)證工作的順利進(jìn)行。
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